馬偕街是昔日滬尾街（今中正路）由新店口通、龍目井、砲台埔到紅毛城東南門的古道。以早年的「公會堂」（今文化大樓）分為上、下兩段。下段既「龍目井」，龍目井相傳是西、荷時代之古蹟，因古代此地有雙井比鄰宛如地龍之雙目而得名，今日馬偕街22號及禮拜堂後側尚留有古井各一口。在清代其前方設有文口海關衙門，淡水開港後更因臨海處碼頭棧橋連綴，「帆樯林立，洋樓客棧，闤闠喧囂」此處成華洋雜處之地。

1960年馬偕街街口 / 連易宗攝

而「砲台埔」為明清二代設防之所。「砲台」緣以嘉慶年間在濱海處設水師守備署建砲台之故。淡水成為通商口岸後，位於港口要衝、風光明媚的的砲台埔前緣頓時成為「萬國租界」洋人的居留地，他們引進殖民地性建築，營造舒適、優渥的居家環境，以滿足他們在浪漫的異國生活，不只英國在此設領事館、建豪宅作為領事公館，淡水關稅務司洋員也建「小白宮」為官邸。

清同治末年，馬偕博士今馬偕街24號屋後為其早期宣教、醫療與教育之發跡地。爾後，因宣教工作發展須要，再建醫療中心於今馬偕街六號，也購得馬偕街八號發展成今日的淡水禮拜堂。1876年他更建砲台埔之宣教士宿舍而終老於斯，一生成為淡水歷史文化的表徵。
戰後，因紀念馬偕博士龍目井街改名「馬偕街」。

由於淡水港埠發展，馬偕街不僅具東西文化交流之人文特色，街景也因此充滿異國風情，日本時代以「和蘭風」、「南蠻味」稱著。加上沿途風光秀麗，成了淡水最具浪漫情境的小街徑。不僅為遊人學子最愛，也是文人畫家創作靈感的泉源地。

目前因都市景觀缺乏規劃，以及街民搶建，風光已大不如前，但馬偕街仍因多處古蹟、觀景點及古樸、怡人的街面尺度，而成今日淡水最具特色的街道。